十年前，基因组检测主要局限于研究实验室和高度专业化的医疗中心。如今，只需几周时间，且成本仅为当初的一小部分，就能完成一个人的基因组测序，这使得医学领域最强大的技术之一得以应用于常规临床护理。
从预测个体患心脏病的风险，到诊断罕见遗传性疾病以及制定个性化癌症治疗方案，基因组学正开始重塑医疗服务的提供方式。新加坡在精准医疗基础设施方面投入了巨资，使自己站在这场变革的最前沿。
临床遗传学家Dr. Saumya Jamuar阐述了基因组学在临床实践中的应用现状、其产生最大影响的领域，以及在成为患者护理标准流程前仍需解决的课题。
基因组学的影响在那些过去需要数年才能确诊的疾病中最为显著。
历史上，患有原因不明或复杂疾病的儿童常陷入Dr. Saumya所称的“诊断漫游”。他们会辗转于多位专科医生之间，被误诊两三次，平均还要再等待五到七年才能得到正确答案。借助全基因组测序，这些患者现在一周内就能获得正确诊断。
“多次反复、多次死胡同、多次误入歧途，”Dr. Saumya说，“如今借助全基因组测序，我们实际上可以简化整个流程。如果需要，我们能在一周内给他们答案。”
他举例说明了一名因严重癫痫入院的18个月大女童。基因检测发现其葡萄糖转运基因发生突变，这意味着葡萄糖无法正常输送至大脑。治疗方案——采用酮食疗法，以酮体作为替代燃料——显著减少了癫痫发作。Dr. Saumya指出，如果没有基因检测，常规治疗过程本需耗时数月尝试多种抗癫痫药物，最终才能得出同样的结论。
在妊娠期间，无创产前检测（NIPT）已有效取代母体血清筛查，成为唐氏综合征等染色体异常的首选筛查工具，并减少了孕妇需要接受的羊膜穿刺等侵入性操作。
据Dr. Saumya介绍，该检测通过检测孕妇血液即可实现99.6%的准确率，且对妊娠毫无风险。最新版本的检测还能筛查因胎儿DNA新突变引起的神经发育障碍——这类疾病没有家族病史，且此前若不进行侵入性检测则无法发现。
在肿瘤学领域，基因组学已作为标准实践应用多年。如今肿瘤的分类不仅基于其位置，更基于其分子基础——即受影响的基因——这使肿瘤科医生能够针对特定变异选择精准治疗方案。这一进展已显著改善了多种癌症的治疗效果。
随着基因组技术的普及和成本降低，人们的关注点正日益转向如何将其更广泛地应用于医疗保健领域。
Dr. Saumya将临床基因组学划分为三个领域：预防、诊断和治疗。虽然这三个领域所处的应用成熟度各不相同，但目前均已投入实际应用。
据Dr. Saumya介绍，通过基因组学实现预防是新加坡目前最明确的发展方向，特别是通过“HealthierSG”和“PRECISE”（新加坡精准健康研究）等计划。
例如，常规健康筛查可以告诉你胆固醇是否处于临界值，而额外的基因组检测则能揭示你的潜在基因特征是否使你面临显著增高的冠状动脉疾病风险——甚至在传统指标发出预警之前。
“以前，如果一位42岁的男性仅因低密度脂蛋白（LDL）水平处于临界值前来就诊，”Dr. Saumya分享道。“我们通常会建议他通过改变生活方式、改善饮食来管理这一问题，随后他会复诊，如此循环往复。但若加入基因评分，您可能会发现此人患冠状动脉疾病的风险极高。此时便可安排钙化评分检测，并更积极地管理其心脏病风险因素。”
这些被称为多基因风险评分的指标，直到最近对非白人族群而言仍不够可靠。2019年的一项研究显示，这些评分在欧洲人中表现良好，但在其他族群中其准确性仅略高于随机猜测。这一状况在近年已发生改变，主要得益于新加坡国家精准医学计划完成了对10万名健康新加坡人的基因测序，从而建立了一个反映本地健康基因组特征的参考数据库。
这一进展体现了新加坡多年来在国家层面对精准医学基础设施和基因组研究的持续投入。
卫生部（MOH）在精准医学领域的投资，使新加坡在多数同类医疗体系中处于领先地位。国家精准医学计划现已进入第三阶段，完成了10万名健康新加坡人的基因测序，并建立了清晰的框架体系。
今年2月，卫生部宣布将补贴乳腺癌和卵巢癌的基因检测，并为检测出相关基因突变的患者提供相应的监测与管理方案。医疗储蓄（Medisave）用于基因检测的范围也已扩大。
Dr. Saumya预计，随着证据的积累以及检测和管理的经济效益持续改善，覆盖范围将进一步扩大。
对于不常从事基因组学工作的临床医生，Dr. Saumya提供了一个实用的简便法则：即“太”字原则。
据Dr. Saumya所述，需要转诊遗传学评估的具体警示信号包括：
Dr. Saumya坦率地指出基因组学目前尚无法稳定实现的领域。
在人类基因组的 20,000 个基因中，目前仅有约 7,700 个被理解。虽然每周都有三组新的基因-疾病关联被发现，但剩余的 13,000 个基因在很大程度上仍未被表征。
与此相关的问题是“意义未明变异”（VUS）——即在测序过程中发现的、尚无法判定为有害或良性的基因变化。告知患者其携带意义未明的变异，会引发焦虑却无法提供明确的应对方案。这是该领域已知的局限性，应对这一问题需要进行周密的检测前咨询。
此外还有“偶然发现”的问题。在约3%的健康个体中，全基因组测序会发现与检测初衷无关的临床显著结果——这种发现就像为检查一种疾病却意外发现另一种疾病一样出人意料。在检测前应询问患者是否希望获知此类结果。
尽管存在这些局限，基因组学正以许多患者可能未察觉的方式影响着日常医疗决策。影响日常临床实践的基因组学应用之一是药物基因组学——即理解患者的基因构成如何影响其对药物的反应。
以抗血小板药物氯吡格雷（Plavix）为例，这是一种用于预防血栓形成的抗凝血剂。约50%的新加坡人携带CYP2C19基因的变异，该变异会影响药物代谢，这意味着对于半数服用该药的患者而言，标准剂量可能无法达到预期效果。目前，公共医疗中心正在推行针对该变异的常规检测，并据此调整用药剂量。这并非针对罕见病，而是将精准医学应用于普通科和心脏科日常开具的药物。
Dr. Saumya预测，未来四到五年内，基因组学将从专科诊疗走向主流医疗。相关科学基础已具备，政府基础设施也在建设中。但他认为，当前的瓶颈在于临床应用。
“科学和工具已经到位。这是不可逆转的趋势，”Dr. Saumya指出。
“卫生部也在研究融资基础设施，所以这方面正在推进，但尚未完全到位。我们目前所欠缺的正是临床应用。”
对于那些已经通过23andMe或CircleDNA等公司进行过直接面向消费者的检测的患者，他指出一个实际问题：卫生部的指导方针不允许将直接面向消费者的基因数据用于临床护理。对这些患者而言，最有价值的举措是将这种好奇心转化为正式的临床检测——全外显子组或全基因组测序——从而获得可用于实际患者管理的结果。
100美元的基因组检测即将问世。接下来的挑战将是将这些信息转化为切实改善患者护理的手段。